ПОМОГУТ ЛИ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ВИРУСА ЧЕЛОВЕКА ПРЕДОТВРАТИТЬ рак шейки матки?

Напечатано: Ž. Гудлевичене , Ю. Ивануча. «Помогут ли вакцины против вируса папилломы человека предотвратить рак шейки матки?» Интернистас, 2005, 4(45), 91-94.

 

Живиле Гудлевичене, Юлия Ивануха. Институт онкологии Вильнюсского университета

Summary

Cervical cancer is one of the most common cancers in lithuania. Cervical cancer is attributed to persistent infection with a ‘high-risk’ subset of human papillomaviruses (HPV). At present, optimal treatment of cervical cancer combines surgery or radiotherapy with adjuvant chemotherapy. Prevention and early detection of cervical cancer relies on cytology screening programmes. Further, present treatments and to a large extent present screening strategies do not acknowledge the viral etiology of this common cancer. Vaccines to prevent human papillomavirus infection and cervical cancer are part of a new era of cancer immunotherapy.

 

Keywords: cervical cancer, HPV, vaccination, immunotherapy

 

Резюме

в литве рак шейки матки занимает 4-е место по распространенности злокачественных новообразований среди женщин. Длительно стойкая инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ) имеет важное значение для развития рака шейки матки. В настоящее время основным методом лечения рака шейки матки является хирургическое вмешательство в сочетании с лучевой или химиотерапией. Профилактика и ранняя диагностика рака шейки матки основана на программах цитологического скрининга. Однако вирусная этиология этого заболевания не принимается во внимание при лечении данной патологии и при выполнении существующих программ скрининга. Разработка вакцин, защищающих от инфекции вируса папилломы человека и, в то же время, рака шейки матки — это направление новой эры в иммунотерапии рака.

 

Ключевые слова: рак шейки матки, ВПЧ, вакцинация, иммунотерапия

 

ĮVADAS

Рак шейки матки — одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин во всем мире. Ежегодно от этого заболевания умирает около 250 000 женщин (1). в литве рак шейки матки занимает 4-е место по распространенности злокачественных новообразований среди женщин. Смертность от рака шейки матки в нашей стране — одна из самых высоких в Европе (2). Программа выборочного обследования женщин на патологию шейки матки была запущена в Литве только в 2004 году. Длительная вирусная инфекция, вирус папилломы человека, особенно важна для развития рака шейки матки, особенно при онкогенных типах высокого риска (1). В настоящее время основным методом лечения рака шейки матки является сочетание хирургического вмешательства с лучевой или химиотерапией (Таблица 1). Таким образом, почти на 100 процентов. случаи локализованного нераспространенного рака. Считается, что широко распространенный рак, который чаще всего диагностируется в развивающихся странах, излечим. В настоящее время профилактика и ранняя диагностика рака шейки матки основаны на программах скрининга, направленных на снижение смертности от рака шейки матки. Рак шейки матки чаще (около 80% всех случаев рака шейки матки) диагностируется в странах, где нет программ скрининга и адекватного лечения. Однако вирусная этиология этого заболевания не принимается во внимание при лечении данной патологии и при выполнении существующих программ скрининга. (3).

 

1 lentelė. Gimdos kaklelio vėžys

Второе место в мире среди женщин по заболеваемости онкологическими заболеваниями. 250 000 новых дел в год; чаще всего в мире в 30-50 лет. пожилые женщины ежегодно в литве заболевают около 500 женщин Развивается в течение многих лет при сохранении инфекции ВПЧ, особенно у людей с высоким онкогенным риском. Предопухолевые заболевания (ППЗ) развиваются рано после заражения ВПЧ. При CIN и инвазивном раке ДНК ВПЧ интегрируется и вирусные белки экспрессируются. Генетическая предрасположенность существует (интерфейс MHC — HLA-DQ? Locus, раса) Повышенная заболеваемость после иммуносупрессии (ВИЧ-инфекция и иммунодепрессанты) Влияние факторов окружающей среды (курение или использование оральных контрацептивов) неоднозначно.

Защита и лечение

Программы цитологического скрининга на патологию шейки матки Для лечения рака на ранних стадиях используются хирургические и лучевые методы лечения. Смерть от рака на поздних стадиях вызвана скорее местно-распространенным процессом, чем отдаленными метастазами.

 

 

СВЯЗЬ МЕЖДУ РАКОМ шейки матки И ДОПОЛНИТЕЛЬНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ ЧЕЛОВЕКА

Вирусная или бактериальная инфекция важна для развития рака в некоторых местах. Профилактика гепатоцеллюлярной карциномы с помощью вакцин против вируса гепатита B (HBV) уже ведется (4). Первый из исследователей вирусного канцерогенеза, Цур Хаузен (5), наблюдал связь между инфекцией вируса папилломы человека (ВПЧ) и раком шейки матки. Эта точка зрения была позже подтверждена многими другими исследователями в исследованиях in vivo . В ходе исследований изучались молекулярные механизмы: иммортализация клеток, вызванная инфекцией ВПЧ, и связанное с ней развитие рака шейки матки.

Лишь несколько типов ВПЧ поражают слизистую оболочку половых органов. Эта инфекция обычно проходит спонтанно без каких-либо клинических последствий. Однако длительная персистирующая инфекция — продолжающаяся более 5 лет при одном или нескольких типах ВПЧ высокого риска — может привести к развитию рака шейки матки или других злокачественных новообразований половых путей. Заражение одним из наиболее злокачественных вирусов ВПЧ 16 типа выявляется более чем в 50% случаев. всех случаев рака шейки матки (6). Но даже 95 процентов. эти инфекции проходят сами по себе в течение 3-5 лет и только 5 процентов. у инфицированных людей развивается рак шейки матки (7).

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВИРУСЫ ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПАТОЛОГИЯ

Известно около 120 различных генотипов ВПЧ (8). Самая большая подгруппа состоит из вирусов, поражающих слизистую оболочку, и около сорока типов ВПЧ поражают аногенитальный тракт (Таблица 2). Около двадцати типов ВПЧ связаны с раком шейки матки. ВПЧ в этой подгруппе делятся на низкие (ВПЧ 6, 11, 42, 43 и 44) и большие (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 53, 55, 56, 58, 59, 64 и 68) типы вирусов риска рака. Некоторые из них относятся к типам вирусов умеренного (ВПЧ 31, 33, 35, 51 и 52) риска рака, поскольку они встречаются с одинаковой частотой как в здоровых, так и в поврежденных тканях (9). Все ВПЧ имеют в своей структуре два структурных гена (L1 и L2) и семь функциональных генов (E1-E7). Гены E6 и E7 обладают сильной онкогенной способностью (10).

 

ИММУННЫЙ РЕАКЦИЯ НА ВПЧ-ИНФЕКЦИЮ

Инфекция ВПЧ вызывает специфический иммунный ответ, такой как иммуносупрессия у реципиентов трансплантата (11) или у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (12). Естественный иммунный ответ на инфекцию ВПЧ слаб по сравнению с ответом на другие вирусные инфекции (13). Считается, что вирусы папилломы могут предотвратить иммунный ответ хозяина — хозяин «игнорирует» инфекцию. Естественный иммунный ответ на первичную вирусную инфекцию задерживается, даже если вирусные белки являются иммуногенными. Антитела, специфичные к капсидному белку L1 HPV типа 16 (наиболее легко обнаруживаемая вирус-специфическая реакция), образуются с 4-месячного возраста. до 5 м. от попадания инфекции в организм. 30-50 процентов. невозможно обнаружить антитела, специфичные для женского капсида (очень низкий титр антител) (14). Антитела, специфичные к неструктурному белку E7, встречаются только на ранних стадиях инвазивного рака шейки матки. Между тем, белок обнаруживается уже во время острой инфекции и при прогрессировании хронической инфекции в инвазивный рак (через 10-20 лет после первичного заражения ВПЧ). Трудно определить, защищает ли иммунный ответ хозяина от повторного заражения вирусом. Считается, что защитный иммунитет может развиться после полноценного ответа на первичную инфекцию (15).

 

ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВПЧ-ИНФЕКЦИИ

 

Недавно были разработаны два типа вакцин против ВПЧ: профилактическая и терапевтическая.

Профилактические вакцины против инфекции ВПЧ . Вакцины, вызывающие выработку нейтрализующих антител к структурным белкам L1 и L2 ВПЧ, называются профилактическими препаратами. Дифференциация эпителиальных клеток необходима для репликации вируса и продукции капсидного белка. Следовательно, вирус не может быть получен традиционным способом производства вакцины с использованием культур клеток in vitro . Поэтому используются рекомбинантные ДНК-вакцины, экспрессирующие белок L1 большого капсида HPV. С помощью новейших технологий при разработке вакцин используются вирусоподобные частицы (VLP), которые практически неотличимы от аутентичных вирионов, за исключением того, что у них нет вирусного генома. На сегодняшний день разработаны и протестированы в доклинических исследованиях 5 вакцин против ВПЧ. Клинические испытания фазы I и II уже были начаты для оценки безопасности, иммуногенности, дозировки, частоты введения и пути введения. Идеальная вакцина против ВПЧ должна быть поливалентной (она должна содержать основные типы ВПЧ, которые обычно связаны с раком различной локализации в матке, VLP), недорогой и вызывать долговременный иммунитет. Опухоли половых органов, связанные с ВПЧ, чаще диагностируются у женщин, чем у мужчин, причем мужчины являются единственными носителями вируса. Поэтому профилактические вакцины для мужчин также следует рассматривать в последнее время. Клинические испытания фазы III для оценки эффективности вакцины против инфекции ВПЧ и, в то же время, цервикальной интраэпителиальной неоплазии могут быть запланированы только после оценки исследований фазы I-II. Профилактические вакцины на основе VLP могут защитить от заражения ВПЧ высокого риска, если их вводить женщине до того, как она заразится этим вирусом. Если мы начнем профилактическую вакцинацию сейчас, вполне вероятно, что мы избежим 5 миллионов смертей от рака шейки матки, которые могут произойти в следующие 20 лет в результате нынешней инфекции ВПЧ.

Лечебные вакцины против ВПЧ-инфекции. Вакцины, которые вызывают клеточный иммунитет против белков, экспрессируемых вирусом, и способны вызывать регрессию поражений, связанных с ВПЧ, называются терапевтическими. Терапевтические вакцины разрабатываются с использованием синтетических пептидов, рекомбинантных белков или живых векторов, кодирующих белки ВПЧ. Мишенями этих вакцин являются белки Е6 и Е7 ВПЧ. Вакцины, направленные против онкогенов 16 и 18 ВПЧ типов E6 и E7, уже проходят клинические испытания фазы I и II. В исследования были включены пациенты с распространенным раком шейки матки или женщины с предопухолевыми изменениями половых путей (16).

 

РЕЗЮМЕ И БУДУЩИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ

Вакцины, разработанные против онкогенного ВПЧ высокого риска, вызывают выработку нейтрализующих антител с высоким титром и защищают хозяина от инфекции и ее последствий (развития опухоли). Во всем мире продолжается фаза III клинических испытаний вакцин и оценка их эффективности. В будущем запланированы клинические испытания вакцины на основе VLP. Данные исследований позволят рационально ввести эти вакцины в соответствующую группу женщин до начала половой жизни. Хорошо разработанные программы цитологического скрининга могут в значительной степени защитить от рака шейки матки. Программы вакцинации не могут охватывать все генотипы ВПЧ и только 70%. защищает от рака шейки матки. Взаимодействие между двумя программами необходимо тщательно спланировать, поскольку внедрение вакцинации приведет к значительно меньшему количеству патологий при цитологическом исследовании. Иммунотерапия может иметь прямое влияние на снижение заболеваемости раком шейки матки, но влияние профилактических вакцин на снижение смертности станет очевидным только через много лет (3).

литература:

1. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C.J., Shah K.V. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol, 2002, 55, 244–265.
2. Aleknavičienė B., Smailytė G., Elaawar B., Kurtinaitis J. Gimdos kaklelio vėžys. Sergamumo bei mirtingumo pokyčiai lietuvoje. Medicina, 2002, 38(2), 223-230.
3. Frazer I.H. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol, 2004, 4(1), 46-54.
4. Chang M.H. et al. Hepatitis B vaccination and hepatocellular carcinoma rates in boys and girls. JAMA, 2000, 284, 3040–3042.
5.  Zur Hausen H., de Villiers E.M., Gissmann L. Papillomavirus infections and human genital cancer. Gynecol Oncol 1981, 12, S124–S128.
6. Mu?oz N. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med, 2003, 348, 518–527.
7. Schlecht N. F. et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst, 2003, 95, 1336–1343.
8. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(9), 690-698.
9. Milde-Langosch K., Riethdorf S., Loning T. Association of human papillomavirus infection with carcinoma of the cervix uteri and its precursor lesions: theoretical and practical implications. Virchows Arch, 2000, 437, 227-233.
10. Kisseljov F.L. Virus-associated human tumors: cervical carcinomas and papillomaviruses. Biochemistry, 2000, 65(1), 68-77.
11. Sillman F.H., Sentovich S., Shaffer D. Ano-genital neoplasia in renal transplant patients. Ann transplant, 1997, 2, 59–66.
12. Ferenczy A., Coutlee F., Franco E. Hankins C. Human papillomavirus and HIV coinfection and the risk of neoplasias of the lower genital tract: a review of recent developments. CMAJ, 2003, 169, 431–434.
13. Frazer I.H. Immunology of papillomavirus infection. Curr Opin Immunol, 1996, 8, 484–491.
14. Carter J.J. et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis, 2000, 181, 1911–1919.
15. Kadish A.S. et al. Regression of cervical intraepithelial neoplasia and loss of human papillomavirus (HPV) infection is associated with cell-mediated immune responses to an HPV type 16 E7 peptide. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002, 11, 483–488.
16. Srewart B.W., Kleihues P. World cancer report, IARC Press, Lyon, 2003, 148-150.

 

2 lentelė: Классификация папилломавирусов

Группа	Прототипы	Место заражения	Острое начало инфекции	Хроническое проявление инфекции	Другие особенности
Кожа	ВПЧ1, ВПЧ2	Кожа	Бородавки	Нарушений нет	Быстрый регресс, длительный иммунитет
Слизистые оболочки	ВПЧ6, ВПЧ11	Слизистая оболочка половых органов	Бородавки	Нарушений нет	Медленный регресс у пациентов с ослабленным иммунитетом
Высокий риск онкогенных слизистых оболочек	ВПЧ16, ВПЧ18, ВПЧ31, ВПЧ33, ВПЧ45	Слизистые оболочки половых путей и выходного отверстия (другие слизистые оболочки)	Поражения плоского эпителия (CIN1)	2 процента сохраняется, 1 процент прогрессирует до инвазивного рака	Медленный регресс у пациентов с ослабленным иммунитетом и возможность развития различных опухолей
Кожа с высоким онкогенным риском	ВПЧ5, ВПЧ8	Кожа	Плоские эпителиальные поражения или их отсутствие Бородавки	Прогрессирует до плоскоклеточного рака (?)	Плоскоклеточная карцинома у пациентов с ослабленным иммунитетом