AR VAKCINOS PRIEŠ ŽMOGAUS PAPILOMOS VIRUSĄ PADĖS IŠVENGTI GIMDOS KAKLEliO VĖŽIO?

Išspausdinta: Ž. Gudlevičienė, J. Ivanucha. “Ar vakcinos prieš žmogaus papilomos virusą padės išvengti gimdos kaklelio vėžio?” Internistas, 2005, 4(45), 91-94.

 

Živilė Gudlevičienė, Julija Ivanucha. Vilniaus universiteto Onkologijos institutas

Summary

Cervical cancer is one of the most common cancers in lithuania. Cervical cancer is attributed to persistent infection with a ‘high-risk’ subset of human papillomaviruses (HPV). At present, optimal treatment of cervical cancer combines surgery or radiotherapy with adjuvant chemotherapy. Prevention and early detection of cervical cancer relies on cytology screening programmes. Further, present treatments and to a large extent present screening strategies do not acknowledge the viral etiology of this common cancer. Vaccines to prevent human papillomavirus infection and cervical cancer are part of a new era of cancer immunotherapy.

 

Keywords: cervical cancer, HPV, vaccination, immunotherapy

 

Santrauka

lietuvoje gimdos kaklelio vėžys užima 4 vietą pagal sergamumą piktybiniais navikais tarp moterų. Gimdos kaklelio vėžiui išsivystyti labai svarbi ilgai persistuojanti žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcija. Šiuo metu pagrindinis gimdos kaklelio vėžio gydymo būdas – chirurginis, kombinuotas su radioterapija ar chemoterapija. Gimdos kaklelio vėžio profilaktika ir ankstyva diagnostika remiasi citologinėmis atrankinės patikros programomis. Tačiau gydant šią patologiją ir vykdant egzistuojančias patikros programas neatsižvelgiama į šio susirgimo virusinę etiologiją. Vakcinų, kurios apsaugo nuo žmogaus papilomos viruso infekcijos ir tuo pačiu nuo gimdos kaklelio vėžio, kūrimas yra naujos eros vėžio imunoterapijoje kryptis.

 

Raktažodžiai: gimdos kaklelio vėžys, ŽPV, vakcinacija, imunoterapija

 

ĮVADAS

Gimdos kaklelio vėžys yra viena dažniausių moterų onkologinių ligų visame pasaulyje. Kiekvienais metais nuo šios ligos miršta apie 250 000 moterų (1). lietuvoje gimdos kaklelio vėžys užima 4 vietą pagal sergamumą piktybiniais navikais tarp moterų. Mirtingumas nuo gimdos kaklelio vėžio mūsų šalyje – vienas didžiausių Europoje (2). Atrankinė moterų patikros dėl gimdos kaklelio patologijos programa lietuvoje pradėta tik 2004 m. Gimdos kaklelio vėžiui išsivystyti labai svarbi ilgai persistuojanti virusinė infekcija – žmogaus papilomos virusas, ypač didelės onkogeninės rizikos tipai (1). Šiuo metu pagrindinis gimdos kaklelio vėžio gydymo būdas –chirurginis kombinuotas su radioterapija ar chemoterapija (1 lent.). Tokiu būdu išgydoma beveik 100 proc. lokalaus neišplitusio vėžio atvejų. Manoma, kad išplitęs vėžys, kuris dažniausiai diagnozuojamas besivystančiose šalyse, nėra pagydomas. Šiuo metu gimdos kaklelio vėžio profilaktika ir ankstyva diagnostika remiasi atrankinės patikros programų, kurių tikslas – sumažinti mirtingumą nuo gimdos kaklelio vėžio, vykdymu. Gimdos kaklelio vėžys dažniau (apie 80 proc. visų gimdos kaklelio vėžio atvejų) diagnozuojamas tose šalyse, kur nevykdomos atrankinės patikros programos ir nėra adekvataus gydymo. Tačiau gydant šią patologiją ir vykdant egzistuojančias patikros programas neatsižvelgiama į šio susirgimo virusinę etiologiją. (3).

 

1 lentelė. Gimdos kaklelio vėžys
  • Antras pagal dažnumą tarp moterų onkologinių susirgimų pasaulyje
  • 250 000 naujų atvejų per metus; dažniausiai pasaulyje serga 30-50 m. amžiaus moterys
  • lietuvoje kasmet suserga apie 500 moterų
  • Išsivysto per daugelį metų, persistuojant ŽPV infekcijai,ypač didelės onkogeninės rizikos tipų
  • Ikinavikiniai susirgimai (CIN) išsivysto anksti po infekavimo ŽPV
  • CIN ir invazinio vėžio atveju ŽPV DNR yra integruota ir ekspresuojami virusiniai baltymai
  • Egzistuoja genetinė predispozicija (MHC sąsaja – HLA-DQ? lokusas, rasė)
  • Susirgimo padidėjimas po imunosupresijos (ŽIV infekcija ir imunosupresiniai vaistai)
  • Aplinkos veiksnių įtaka (rūkymas arba oralinių kontraceptikų vartojimas) prieštaringa
Apsauga ir gydymas
  • Citologinės patikros programos dėl gimdos kaklelio patologijos
  • Ankstyvų stadijų vėžiui gydyti naudojami chirurginio ir radioterapinio gydymo metodai
  • Vėlyvųjų stadijų vėžio mirtys sąlygojamos vietiškai išplitusio proceso, o ne atokių metastazių

 

SĄSAJA TARP GIMDOS KAKLEliO VĖŽIO IR ŽMOGAUS PAPILOMOS VIRUSO INFEKCIJOS

Kai kurių lokalizacijų vėžiui išsivystyti svarbi virusinė ar bakterinė infekcija. Šiuo metu jau vykdoma hepatoceliulinio vėžio profilaktika, naudojant vakcinas prieš hepatito B virusą (HBV) (4). Pirmasis iš virusinės kancerogenezės tyrinėtojų Zur Hausen‘as (5) pastebėjo sąsają tarp žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcijos ir gimdos kaklelio vėžio. Ši nuomonė vėliau buvo patvirtinta daugelio kitų tyrinėtojų, atliekant tyrimus in vivo. Tyrimų metu buvo nagrinėjami molekuliniai mechanizmai: ŽPV infekcijos sukelta ląstelių imortalizacija ir su tuo siejamas gimdos kaklelio vėžio vystymasis.

Vos keleto tipų ŽPV infekuoja lytinių takų gleivinę. Dažniausiai ši infekcija praeina savaime, be jokių klinikinių pasekmių. Tačiau ilgą laiką persistuojanti infekcija – trunkanti ilgiau nei 5 metus esant vienam ar keliems didelės onkogeninės rizikos tipų ŽPV – gali sąlygoti gimdos kaklelio vėžio ar kitų piktybinių lytinių takų susirgimų vystymąsi. Infekcija, kurią sukelia 16 tipo ŽPV – vienas iš piktybiškiausių viruso tipų – nustatoma daugiau kaip 50 proc. visų gimdos kaklelio vėžio atvejų (6). Tačiau net 95 proc. šios infekcijos išnyksta savaime per 3-5 metus ir tik 5 proc. infekuotųjų išsivysto gimdos kaklelio vėžys (7).

 

ŽMOGAUS PAPILOMOS VIRUSAI IR JŲ SUKEliAMA PATOLOGIJA

Žinoma apie 120 skirtingų ŽPV genotipų (8). Didžiausią pogrupį sudaro gleivines infekuojančių tipų virusai, apie keturiasdešimt ŽPV tipų infekuoja anogenitalinį traktą (2 lent.). Apie dvidešimt ŽPV tipų yra susiję su gimdos kaklelio vėžiu. Šio pogrupio ŽPV pagal onkogeniškumą skirstomi į mažos (ŽPV 6, 11, 42, 43 ir 44) ir didelės (ŽPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 53, 55, 56, 58, 59, 64 ir 68) vėžio rizikos virusų tipus. Kai kurie iš jų vadinami vidutinės (ŽPV 31, 33, 35, 51 ir 52) vėžio rizikos virusų tipais, nes jie vienodu dažniu pasitaiko ir sveikuose, ir pažeistuose audiniuose (9). Visi ŽPV savo struktūroje turi po du struktūrinius genus (L1 ir L2) ir septynis funkcinius genus (E1-E7). E6 ir E7 genai pasižymi stipriu onkogeniniu pajėgumu (10).

 

IMUNINIS ATSAKAS PRIEŠ ŽPV INFEKCIJĄ

ŽPV infekcija sukelia specifinį imuninį atsaką, tokį kaip imunosupresija transplantanto recipientams (11) ar pacientams infekuotiems žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) (12). Natūrali imuninė reakcija į ŽPV infekciją yra silpna, palyginti su atsaku į kitas virusines infekcijas (13). Manoma, kad papilomos virusai gali išvengti šeimininko imuninio atsako – šeimininkas ,,ignoruoja” infekciją. Natūralus imuninis atsakas į pirminę virusinę infekciją vėluoja, net jeigu virusiniai baltymai yra imunogeniški. 16 tipo ŽPV L1 kapsidės baltymui specifiniai antikūnai (lengviausiai nustatomas virusui specifinis atsakas) formuojasi nuo 4 mėn. iki 5 m. nuo infekcijos patekimo į organizmą. 30-50 proc. moterų kapsidei specifinių antikūnų nustatyti neįmanoma (labai mažas antikūnų titras) (14). Antikūnai, specifiniai E7 nestruktūriniam baltymui, atsiranda tik pradinėse invazyvaus gimdos kaklelio vėžio stadijose. Tuo tarpu, baltymas nustatomas jau ūmios infekcijos metu ir esant lėtinės infekcijos progresavimui į invazinį vėžį (10-20 m. po pirminio užsikrėtimo ŽPV). Sunku nustatyti ar imuninis atsakas apsaugo šeimininką nuo pakartotino užsikrėtimo virusu. Manoma, kad apsauginis imunitetas gali formuotis ir po pilnaverčio atsako į pirminę infekciją (15).

 

VAKCINOS PRIEŠ ŽPV INFEKCIJĄ

 

Pastaruoju metu sukurtos dviejų rūšių vakcinos prieš ŽPV – profilaktinės ir terapinės.

Profilaktinės vakcinos prieš ŽPV infekciją. Vakcinos, kurios sukelia neutralizuojančių antikūnų prieš ŽPV struktūrinius L1 ir L2 baltymus gamybą, vadinamos profilaktinėmis. Viruso replikacijai ir kapsidės baltymų produkcijai reikalinga epitelio ląstelių diferenciacija. Todėl vakcinų gamybai negalima tradiciniu būdų produkuoti viruso naudojant ląstelių kultūras in vitro. Todėl yra naudojamos rekombinantinės DNR vakcinos ekspresuojančios ŽPV didįjį kapsidės baltymą L1. Naujausių technologijų pagalba vakcinų kūrimui naudojamos į virusą panašios dalelės (VLP), kurios beveik nesiskiria nuo autentiškų virionų, išskyrus tai, kad neturi viruso genomo. Šiuo metu jau sukurtos 5 ŽPV VLP vakcinos, kurios tirtos ikiklinikiniuose tyrimuose. Jau pradėti I ir II fazės klinikiniai tyrimai, kurių pagalba įvertinamas saugumas, imunogeniškumas, dozavimas, skyrimo dažnis ir vartojimo būdas. Ideali ŽPV vakcina turi būti polivalentinė (savo sudėtyje turi turėti pagrindinių tipų ŽPV, kurie dažniausiai siejami su gimdos įvairių lokalizacijų vėžiu, VLP), nebrangi ir sukelti ilgalaikį imunitetą. Su ŽPV susiję lytinių takų navikai dažniau diagnozuojami moterims nei vyrams, vyrai yra tik viruso nešiotojai. Todėl pastaruoju metu svarstoma ar nereikėtų taikyti profilaktines vakcinas ir vyrams. III fazės klinikiniai tyrimai, kurių metu bus įvertintas vakcinos efektyvumas apsaugant nuo ŽPV infekcijos ir tuo pačiu nuo gimdos kaklelio intraepitelinių neoplazijų, gali būti planuojami tik įvertinus I-II fazės tyrimų rezultatus. Profilaktinės vakcinos, kurių pagrindas VLP, gali apsaugoti nuo infekcijos, sukeltos didelės vėžio rizikos ŽPV, jei buvo skiriama moteriai, kol ji dar neužsikrėtusi virusu. Jei profilaktinę vakcinaciją pradėsime jau dabar, tai tikėtina, kad išvengsime 5 milijonų mirčių nuo gimdos kaklelio vėžio, kurios galėtų būti per ateinančius 20 metų, kaip dabartinės ŽPV infekcijos pasekmė.

Terapinės vakcinos prieš ŽPV infekciją. Vakcinos, kurios indukuoja ląstelinį imunitetą prieš viruso ekspresuojamus baltymus ir sugeba sukelti su ŽPV susijusių pažeidimų regresiją, vadinamos terapinėmis. Terapinės vakcinos yra kuriamos naudojant sintetinius peptidus, rekombinantinius baltymus ar gyvus vektorius, koduojančius ŽPV baltymus. Šių vakcinų taikiniai – ŽPV E6 ir E7 baltymai. Vakcinos, kurių taikiniai 16 ir 18 tipų ŽPV E6 ir E7 onkogenai, jau bandomos I ir II fazės klinikiniuose tyrimuose. Tyrimuose dalyvauja pacientai su toli pažengusiu gimdos kaklelio vėžiu ar moterys, kurioms nustatyti ikinavikiniai lytinių takų pokyčiai (16).

 

 

 

 

APIBENDRINIMAS IR ATEITIES PERSPEKTYVOS

Vakcinos, kurios sukurtos prieš didelės onkogeninės rizikos ŽPV, sąlygoja didelio titro neutralizuojančių antikūnų gamybą, ir apsaugo šeimininką nuo infekcijos ir jos pasekmių (navikų išsivystymo). Pasaulyje tęsiami vakcinų III fazės klinikiniai tyrimai ir jų efektyvumo įvertinimas. Ateityje planuojami vakcinos, kurios pagrindas VLP, klinikiniai tyrimai. Tyrimų duomenys suteiks galimybę racionaliai įdiegti šias vakcinas atitinkamai moterų grupei iki lytinio gyvenimo pradžios. Gerai suplanuotos citologinės atrankinės patikros programos didžia dalimi gali apsaugoti nuo gimdos kaklelio vėžio. Vakcinacijos programos negali apimti visų ŽPV genotipų ir tik 70 proc. apsaugo nuo gimdos kaklelio vėžio. Sąveika tarp abiejų programų turi būti kruopščiai planuojama, nes įvedus vakcinaciją, citologinės patikros metu bus nustatyta žymiai mažiau patologijos. Imunoterapija gali turėti tiesioginį poveikį, mažinant gimdos kaklelio vėžio sergamumą, tačiau profilaktinių vakcinų poveikis mirtingumo sumažėjimui pasireikš tik po daugelio metų (3).

 

 

literatūra:

 

  1. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., Meijer C.J., Shah K.V. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol, 2002, 55, 244–265.
  2. Aleknavičienė B., Smailytė G., Elaawar B., Kurtinaitis J. Gimdos kaklelio vėžys. Sergamumo bei mirtingumo pokyčiai lietuvoje. Medicina, 2002, 38(2), 223-230.
  3. Frazer I.H. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol, 2004, 4(1), 46-54.
  4. Chang M.H. et al. Hepatitis B vaccination and hepatocellular carcinoma rates in boys and girls. JAMA, 2000, 284, 3040–3042.
  5.  Zur Hausen H., de Villiers E.M., Gissmann L. Papillomavirus infections and human genital cancer. Gynecol Oncol 1981, 12, S124–S128.
  6. Mu?oz N. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med, 2003, 348, 518–527.
  7. Schlecht N. F. et al. Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst, 2003, 95, 1336–1343.
  8. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(9), 690-698.
  9. Milde-Langosch K., Riethdorf S., Loning T. Association of human papillomavirus infection with carcinoma of the cervix uteri and its precursor lesions: theoretical and practical implications. Virchows Arch, 2000, 437, 227-233.
  10. Kisseljov F.L. Virus-associated human tumors: cervical carcinomas and papillomaviruses. Biochemistry, 2000, 65(1), 68-77.
  11. Sillman F.H., Sentovich S., Shaffer D. Ano-genital neoplasia in renal transplant patients. Ann transplant, 1997, 2, 59–66.
  12. Ferenczy A., Coutlee F., Franco E. Hankins C. Human papillomavirus and HIV coinfection and the risk of neoplasias of the lower genital tract: a review of recent developments. CMAJ, 2003, 169, 431–434.
  13. Frazer I.H. Immunology of papillomavirus infection. Curr Opin Immunol, 1996, 8, 484–491.
  14. Carter J.J. et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis, 2000, 181, 1911–1919.
  15. Kadish A.S. et al. Regression of cervical intraepithelial neoplasia and loss of human papillomavirus (HPV) infection is associated with cell-mediated immune responses to an HPV type 16 E7 peptide. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002, 11, 483–488.
  16. Srewart B.W., Kleihues P. World cancer report, IARC Press, Lyon, 2003, 148-150.

 

 

 

2 lentelė: Papilomos virusų klasifikacija

Grupė

Prototipai

Infekcijos vieta

Ūmus infekcijos pasireiškimas

Lėtinis infekcijos pasireiškimas

Kitos savybės

Odos ŽPV1, ŽPV2 Oda Karpos Nėra pažeidimų Greita regresija, ilgalaikis imunitetas
Gleivinių ŽPV6, ŽPV11 Lytinių takų gleivinės Karpos Nėra pažeidimų Lėta regresija pacientams su susilpnėjusiu imunitetu
Didelės onkogeninės rizikos gleivinių ŽPV16, ŽPV18, ŽPV31, ŽPV33, ŽPV45 Lytinių takų ir išeinamosios angos gleivinė (kitos gleivinės) Plokščiojo epitelio pažeidimai (CIN1) 2 proc. persistuoja,

1 proc. progresuoja į invazinį vėžį

Lėta regresija pacientams su susilpnėjusiu imunitetu ir įvairių navikų vystymosi galimybė
Didelės onkogeninės rizikos odos ŽPV5, ŽPV8 Oda Plokščiojo epitelio pažeidimai arba nėra pažeidimų

Karpos

Progresuoja į plokščialąstelinį vėžį (?) Plokščialąstelinis vėžys

pacientams su susilpnėjusiu imunitetu